近日，國(guó)際權(quán)威學(xué)術(shù)期刊《自然》評(píng)選出了2019年度十篇杰出論文，中國(guó)科學(xué)家入圍三篇，由上海科學(xué)家主導(dǎo)的兩項(xiàng)成果位列其中，分別來(lái)自復(fù)旦大學(xué)與中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所。

　　找到“亨廷頓病”關(guān)鍵

　　作為四大神經(jīng)退行性疾病之一，“亨廷頓病”的臨床表現(xiàn)為不自主的舞蹈樣動(dòng)作、認(rèn)知障礙、精神異常等癥狀。由于引起該病的變異亨廷頓蛋白生化活性未知，無(wú)法靶向，傳統(tǒng)依靠阻斷劑以阻斷致病蛋白活性的方法并不適用。

　　復(fù)旦大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院魯伯塤與丁滪課題組和復(fù)旦大學(xué)信息科學(xué)與工程學(xué)院光科學(xué)與工程系費(fèi)義艷課題組等多學(xué)科團(tuán)隊(duì)合作，開創(chuàng)性地提出基于自噬小體綁定化合物（ATTEC）的藥物研發(fā)原創(chuàng)概念，并巧妙地通過基于化合物芯片和前沿光學(xué)方法的篩選，發(fā)現(xiàn)了特異性降低亨廷頓病致病蛋白的小分子化合物，有望為亨廷頓病的臨床治療帶來(lái)新曙光。北京時(shí)間10月31日凌晨，相關(guān)論文以長(zhǎng)文形式發(fā)表于《自然》主刊。

　　長(zhǎng)久困惑學(xué)界的問題，上海科學(xué)家們是如何破冰的？團(tuán)隊(duì)設(shè)想發(fā)明一種小分子綁定化合物ATTEC，或稱之為“小分子膠水”，能夠直瞄靶心，牢牢地將LC3及致病蛋白（或其他致病物質(zhì)）黏在一起，進(jìn)而將致病蛋白包裹進(jìn)入自噬小體進(jìn)行降解。同時(shí)，“小分子膠水”并不黏附野生型亨廷頓蛋白，使其得以安然無(wú)恙。經(jīng)過篩選、純化及系列細(xì)胞實(shí)驗(yàn)后，團(tuán)隊(duì)共獲四個(gè)符合要求的理想化合物。之后，信息科學(xué)與工程學(xué)院光科學(xué)與工程系費(fèi)義艷課題組的加盟為“小分子膠水”的發(fā)現(xiàn)帶來(lái)了新的可能。該課題組發(fā)展了基于小分子芯片和免標(biāo)記斜入射光反射差技術(shù)的新型高通量藥物篩選平臺(tái)，能夠快速、靈敏、無(wú)標(biāo)記地從成千上萬(wàn)種小分子化合物中找到與靶標(biāo)蛋白結(jié)合的小分子。

　　“自噬小體綁定化合物（ATTEC）這一藥物研發(fā)新概念，也有望應(yīng)用于其他無(wú)法靶向的致病蛋白，甚至非蛋白的致病物質(zhì)。”魯伯塤說。

　　對(duì)藥物分子砌塊萬(wàn)次改造

　　“我們發(fā)現(xiàn)了一個(gè)可預(yù)測(cè)的、模塊化的合成平臺(tái)。”中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所董佳家研究員告訴記者，基于這一模塊化的合成方式，在短時(shí)間內(nèi)對(duì)藥物小分子或大分子砌塊進(jìn)行萬(wàn)次以上的改造是完全可行的，這將對(duì)藥物先導(dǎo)分子的發(fā)現(xiàn)起到直接的作用。美國(guó)一知名研究所利用這一策略已發(fā)現(xiàn)了對(duì)抗肺結(jié)核的先導(dǎo)分子。

　　有機(jī)化學(xué)反應(yīng)的可預(yù)測(cè)性偏低是當(dāng)下有機(jī)合成學(xué)科的瓶頸問題，制約了高通量的有機(jī)合成。諾獎(jiǎng)得主巴瑞·夏普萊斯在1999年提出了模塊化的點(diǎn)擊化學(xué)理念，其課題組發(fā)現(xiàn)的“一價(jià)銅催化的端炔與疊氮的環(huán)加成反應(yīng)”和“六價(jià)硫氟交換反應(yīng)”是目前該領(lǐng)域最具代表性的兩個(gè)反應(yīng)。董佳家正是第二個(gè)點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng)相關(guān)論文的第一作者。

　　然而，點(diǎn)擊化學(xué)獨(dú)特的“高度可預(yù)測(cè)性”在合成上的優(yōu)勢(shì)目前未能充分實(shí)現(xiàn)。“這里隱藏了另一個(gè)瓶頸問題：砌塊不夠。這就像搭一個(gè)積木城堡，必須先要有足夠多的各種形狀的積木。可預(yù)測(cè)性結(jié)合砌塊可得性，才能實(shí)現(xiàn)模塊化合成。”

　　點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng)中所需的疊氮化合物與端炔類化合物在自然界中非常有限，小分子量疊氮化合物看上去簡(jiǎn)單，但容易爆炸，分離純化風(fēng)險(xiǎn)高，存放運(yùn)輸也困難；小分子量的端炔，又無(wú)法兼容其他的官能團(tuán)。

　　董佳家課題組在尋找新的“六價(jià)硫氟交換反應(yīng)”砌塊的過程中，意外發(fā)現(xiàn)一種安全、高效合成氟磺酰基疊氮的方法。有趣的是，這種罕見的化合物并不按照計(jì)劃的思路進(jìn)行“六價(jià)硫氟交換反應(yīng)”，反而表現(xiàn)出對(duì)于一級(jí)胺官能團(tuán)異乎尋常高的重氮轉(zhuǎn)移反應(yīng)性。傳統(tǒng)的重氮轉(zhuǎn)移反應(yīng)，一般需要金屬催化和過量的轉(zhuǎn)移試劑，需要分離純化；而氟磺酰基疊氮可以在溫和條件下，快速地將一級(jí)胺官能團(tuán)轉(zhuǎn)化為對(duì)應(yīng)的疊氮。該成果今年10月發(fā)表于《自然》。