閹黨阮大鋮與鳳陽總督馬士英密謀此事，阮大鋮建議立福王朱由崧。其時福王有昏庸之名，但是阮大鋮、馬士英認為這樣的皇帝容易控制，于是就聯絡總兵黃得功、劉良佐、高杰、劉澤清等實力派，宣布擁立福王。
兵部尚書史可法認為立福王有“七不可”，即貪、淫、酗酒、不孝、虞下、不讀書、干預有司，這種五毒俱全的人作了皇帝定會誤國誤民。
然而，福王朱由崧被馬士英等人早早迎入南京，史可法與高弘圖無奈，也只得加入了奉迎的行列。
南明控制的區域，東自黃河下游以南，西迄武昌長江以南，其物力、財賦、人力也比清廷所控制地區雄厚。
當時南明設江北四鎮，共擁兵三十萬。武昌的寧甫侯左良玉，擁兵二十萬。
福王繼位后，組成了東林黨和閹黨混合的內閣，閹黨因為擁戴有功，掌握朝廷權力，竭力排擠，打擊東林黨人，史可法受排擠，離開南京，督師揚州，高弘圖被迫辭職。
阮大鋮入朝后，任兵部尚書，借作“順案”之名，恢復了特務機構東廠，處死了東林黨和復社人士。史可法曾上書要求給士兵加餉，然而馬士英卻將奏折扣下，將史可法的士兵的薪水全扣了下來。當時眾將慫恿史可法反南京，以“清君側”為名，將馬士英殺掉，但史可法以大局著想，沒有同意。
朱由崧在政治上毫無作為，生活上荒淫透頂，政事全委托給馬士英處理。
皇帝如此，大臣們也不遜色。將領們一樣只知道吃喝玩樂，對目前的現狀毫無了解。
江北四鎮中，二劉之兵皆“虛夸不中用”，惟高杰兵戰斗力強。高杰兇悍桀驁，卻毅然拒絕清肅王“大者王，小者侯，世世茅土”的誘降，疏請以己重兵駐歸德，冒大雪，沿黃河筑墻，專力防御清兵，并聯絡河南睢州總兵許定國“以奠中原”。不料許定國暗通清兵，設計于酒后謀害了高杰，渡河降清，并引清兵至儀封。
就在清兵迅速南下，形勢危急之際，擁有數十萬重兵、鎮守武昌的左良玉，發兵南下，要“清君側”、“除馬阮”。馬士英卻公然提出：“寧可君臣皆死于大清，不可死于左良玉之手”。當時有人抗言：“淮揚最急，應亟防御。”馬士英命令“有議守淮者斬”，朝議之后，竟詔史可法盡撤江防之兵以防左。
史可法扼守揚州，以身殉國。他的頑強抵抗招致滿清的“揚州十日”大屠殺。
孫可望后期的飛揚跋扈，最終導致眾叛親離，賣身投靠。
鄭成功有大志、有軍事才能，卻私心自用，斷送華南抗清大業。之后退守臺灣，一心守護自己鄭家的地盤。
明清之際優秀軍事家李定國也是悲劇，出滇抗清前期遭孫可望妒恨，無法在兩湖、江西戰場上施展雄才大略；中期寄厚望于鄭成功連兵粵、閩，會師北上，得到的卻是鄭的虛應，結果導致喪師失地，南明中興從此無望，最后只好死而后已。
整個南明前期是建立在錯誤估計形勢上的，朝廷加上繼承了昏庸腐朽的傳統，導致了這樣的結果。后期南明團結了幾十萬大順軍、張獻忠的戰敗部隊，提出反清復明的口號，共同對付清兵。但是大勢已去，各個將領各自為政，沒有任何政改吏治，既不得民心，又沒有軍心，被吳三桂各個擊破。
南明前期的戰略很重要，當時滿清剛進入北京，政權不穩，而且準備也不足，南明有足夠的實力收復北京。但是南明面臨滿清這樣的強敵無動于衷，認知上出現方向性錯誤。一直以李自成為敵人，認為吳三桂攜清兵入關是救了明朝的江山，以滿清為友，打如意算盤，想和滿清共同討賊，圖謀劃江而治的天真戰略。后來清兵兵臨城下，滿清早已穩定北方，只要不出現戰略的重大錯誤，南明的滅亡已經是無可避免，更何況南明一直應對失策，回天乏術。此長彼消之下，南明之亡毫無懸念了。